En 1944, alors que l’Allemagne nazie cherche désespérément un moyen de renverser le cours de la Seconde Guerre mondiale, le mystique Grigori Raspoutine mène une sombre cérémonie occulte. Il parvient à ouvrir un portail vers l’enfer et à invoquer une créature démoniaque. Interrompu à temps par les forces alliées, Raspoutine disparaît, mais les soldats découvrent un bébé démon à la peau rouge doté d’une main droite en pierre. Recueilli par le professeur Trevor Bruttenholm (surnommé le Dr Broom), le démon est baptisé Hellboy. Soixante ans plus tard, Hellboy est devenu adulte. Caché du grand public, il travaille au sein du B.P.R.D. (Bureau de Recherche et de Défense Paranormale), une agence gouvernementale ultra-secrète. Épaulé par le télépathe amphibien Abe Sapien et Liz Sherman, une jeune femme capable de contrôler le feu par pyrokynésie, il combat les menaces surnaturelles qui pèsent sur l’humanité. Mais le passé ressurgit lorsque Raspoutine revient à la vie. Ce dernier est bien décidé à libérer les sept dieux du chaos (les Ogdru Jahad) pour déclencher l’apocalypse, en utilisant Hellboy et sa main de pierre comme la clé ultime de la fin du monde. Hellboy va devoir faire face à son véritable destin et choisir son camp entre sa nature démoniaque et sa famille humaine.