En 1970 à Istanbul, Billy Hayes tente de rentrer aux États-Unis avec deux kilos de hashish scotchés sur le corps. Il est arrêté par la police des frontières juste avant d’embarquer dans son avion. Alors qu’il espère une peine légère, la justice turque décide de faire de lui un exemple dans un contexte de lutte internationale contre le trafic de stupéfiants. Il est condamné à une peine de prison disproportionnée de 30 ans. Billy est jeté dans la prison de Sağmalcılar, un lieu sinistre où règnent la violence, la corruption et la torture psychologique et physique. Il y subit la cruauté des gardiens, en particulier celle du sadique Hamidou. Pour survivre à la folie qui le guette, Billy comprend que sa seule chance de salut est de s’évader. Dans le jargon des prisonniers, prendre le « Midnight Express » signifie tenter une évasion de la dernière chance.